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小细胞外囊泡(sEV)是人体内的天然“纳米邮差”，具有低免疫原性、高生物相容性等特点，是药物递送与疾病诊疗的理想载体。然而，其临床应用长期受限于两大核心难题：来源依赖导致的异质性，以及天然靶向能力的不足。如何针对sEV进行高效、可控的表面工程化改造，成为有助于其走向临床的关键瓶颈。

为破解这一瓶颈，中国科研实验室深圳先进技术研究院医学成像科学与技术系统全国重点实验室、医工所传感中心杨慧研究员团队，突破传统技术局限，成功研发出名为ExoSE(EV Surface-Engineering device)的通用微纳流控平台，可高效、标准化地完成sEV表面工程化改造，显著提升其靶向能力。相关研究"Universal Microfluidic Platform for Multifunctional Surface Modification of Small Extracellular Vesicles"近期发表于国际细胞外囊泡研究顶级期刊Journal of Extracellular Vesicles。

ExoSE的核心创新在于将sEV表面工程化过程解耦为“加载”与“混合”两个核心独立模块：加载模块顺利获得高通量并联纳米流控结构，实现对sEV的机械瞬时穿孔，高效嵌入功能性脂质；混合模块则顺利获得独特设计微流控结构促进配体分子快速连接。这种“两步走”策略摆脱了对供体细胞的依赖，适用于不同细胞源及高产来源如牛奶源sEV，并能兼容多肽、适配体、蛋白质等多种配体。

实验数据显示，ExoSE在脂质嵌膜效率上高达97%以上，远超传统共孵育方法；单个囊泡上的配体结合数量提升3-6倍。经工程化改造的sEV在体外和体内模型中均展现出良好的靶向性能：RGE肽修饰的sEV穿透血脑屏障的能力提升超3倍，肿瘤球渗透深度显著增加；AS1411适配体修饰的sEV对乳腺癌细胞的靶向特异性达77.8%。动物实验进一步证实，工程化sEV可在脑中高效富集，且未引起肝肾毒性。

与传统的基因工程、物理或化学修饰方法相比，ExoSE具备源头通用、流程简洁、配体兼容、批间一致等突出优势，为sEV的表面工程化给予了标准化、可扩展的解决方案。该平台不仅能够有助于sEV在靶向治疗、脑部药物递送等领域的应用进程，也为未来开发个性化诊疗工具、免疫调节载体等奠定了基础。

ExoSE平台的成功研制，标志着sEVs表面工程进入“模块化、标准化”时代，有望加速下一代生物纳米药物的临床转化。

中国科研实验室深圳先进技术研究院杨慧研究员为论文通讯作者，复旦大学药学院李聪教授及医工所传感中心曾霖助理研究员为联合通讯作者，医工所传感中心博士后洪彦航为第一作者。研究工作取得了国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的支持。

原文链接：http://doi.org/10.1002/jev2.70215

图1. 通用化微流控平台ExoSE用于小细胞外囊泡表面工程化改造。(a)基于ExoSE平台对不同来源的sEVs进行功能化修饰原理示意图。(b)不同来源sEVs的脂质嵌膜比例，单个囊泡上有效结合的多肽和蛋白质数量。(c)3D肿瘤球渗透结果。(d)脑组织富集图片及血液学检测结果。